揭示结核分枝杆菌外毒素分泌及转运机制

　　六年前，Michael Niederweis博士描述了第一个已知的致命病原体结核分枝杆菌(Mtb)的毒素，这是一种132年来未被发现的外毒素。

　　现在，Niederweis和他在伯明翰阿拉巴马大学的同事们描述了这种毒素TNT的分泌和运输机制，TNT是每年感染900万人并导致100多万人死亡的病原体的主要细胞毒性因子。

　　他们发表在《自然通讯》上的报告确定了结核分枝杆菌在发病机制中使用的关键分泌系统，这使它们成为治疗的候选靶点。

　　当结核分枝杆菌被吸入人体肺部时，它们被宿主肺巨噬细胞吞噬，并被困在称为吞噬体的细胞内囊泡中。结核分枝杆菌阻止吞噬体与溶酶体合并，否则会杀死细菌。相反，结核分枝杆菌安全地生长在吞噬体内，然后冲破吞噬体进入巨噬细胞的细胞质，并利用TNT毒素通过坏死坏死杀死巨噬细胞，释放细菌感染其他细胞。

　　从结核分枝杆菌或类似细菌中输出外毒素面临两个障碍-;首先，毒素蛋白需要穿过细菌的细胞质膜，然后，它需要穿过细菌的外膜。为了做到这一点，细菌利用各种专门的分泌系统-;本质上是识别和运输细菌毒素或其他蛋白质的分子机器，这些蛋白质参与了细菌的各种功能，如粘附或清除。

　　毒素分泌机制几乎在所有主要的细菌病原体中都有描述，但有一个明显的例外-;快艇。

　　现在，Niederweis, David Pajuelo, Ph.D.， Uday Tak, Ph.D.， Lei Zhang, Ph.D.， UAB微生物系，通过全面的遗传分析来了解Mtb的五种VII型分泌系统中哪一种用于TNT分泌。他们还发现了三个分泌系统是必不可少的，它们协同作用，使吞噬体膜渗透。这种筛状损伤允许TNT进入巨噬细胞细胞质，在那里它消耗NAD+以诱导坏死性死亡。

　　Mtb中的五种VII型分泌系统分别为ESX-1、ESX-2、ESX-3、ESX-4和ESX-5。这些分泌系统中的每一个都是由7到15种以上的蛋白质组成的复合体，这些蛋白质构成了分子机制。到目前为止，ESX-2和ESX-4还没有已知的角色。

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　　TNT作为更大的蛋白质CpnT的一部分开始了它的旅程。只有当CpnT到达外膜时，有毒的TNT才会从较大的蛋白质中分离出来。Niederweis及其同事发现，感染Mtb的巨噬细胞向细胞表面输出CpnT/TNT和向胞浆分泌CpnT/TNT都需要ESX-4系统。这是已知的第一个ESX-4系统在Mtb中的分子功能。

　　虽然已知ESX-1参与吞噬体膜的渗透，但UAB研究人员令人惊讶地发现，ESX-2和ESX-4也需要与ESX-1协同作用，以破坏吞噬体膜，并使TNT运输到mtb感染的巨噬细胞的细胞质中。

　　在《自然通讯》的论文中，研究人员还提出了一个关于结核分枝杆菌生产、出口、分泌和贩运TNT的模型，他们指出了这一过程的步骤尚不清楚。

　　Niederweis说:“ESX-2和ESX-4系统都需要与ESX-1系统协同作用来渗透吞噬体膜，这一改变范式的发现提出了关于这一过程的分子机制和这些活动的调节的重要问题。”“这项研究在我们对Mtb蛋白质分泌和运输的理解方面取得了重大进展，肯定会刺激Mtb生物学这些重要领域的进一步研究。”